Sinds 1300 was er op deze plaats aan de Maas een kapel, toegewijd aan Sint Agatha. De Kruisheren bouwden naast de kapel een klooster, zorgden voor de eredienst en hadden een scriptorium waarin zij boeken schreven. Ook namen zij het voortouw bij de ontginning van het omliggende landschap.
Vanaf de 16e eeuw moesten de bewoners zien te overleven binnen de protestantse republiek, waarin kloosters verboden waren. Ook Klooster Sint Agatha, met alle landerijen daaromheen, werd door de overheid geconfisqueerd. Mede dankzij steun van de prinsen van Oranje konden de Kruisheren het klooster pachten. Zo wisten zij twee moeilijke eeuwen te overbruggen.
In 1840 keerde het tij en kregen kloosters weer bestaansrecht door een besluit van koning Willem II. In Sint Agatha waren nog maar enkele bewoners over. Net op tijd brak een volgende periode van bloei aan. De Kruisheren sloegen nieuwe wegen in, met de zorg voor middelbare scholen in Uden en Amersfoort, en met activiteiten in andere werelddelen. Sint Agatha werd als oudste klooster het ‘moederhuis’ van de orde.
In de jaren na 1960 kwam aan de tweede bloeiperiode een einde. Zoals overal in Nederland nam ook in Sint Agatha het aantal kloosterlingen snel af. Voor delen van het gebouwencomplex werden nieuwe functies gezocht. Op dit moment woont er nog een kleine gemeenschap van Kruisheren; de overige woonruimte is beschikbaar voor mensen die zich met het kloosterleven verwant voelen. De voorvleugel is in gebruik bij het Erfgoedcentrum Nederlands Kloosterleven